Người chơi sẽ điều khiển Ethan Winters từ góc nhìn thứ nhất khi anh ta tìm kiếm người vợ đã mất tích của mình trong một căn nhà vô chủ.[1][2] Mặc dù Ethan là một dân thường với ít kỹ năng chiến đấu,[3] nhưng anh ta có thể trang bị cho mình nhiều loại vũ khí bao gồm súng ngắn, shotgun, súng phun lửa, chất nổ và cưa máy[4] chống lại kẻ thù trong dinh thự, gia đình Baker, cũng như các sinh vật nấm hình người được gọi là " Molded ”. Anh có thể chặn các đòn tấn công để giảm thiệt hại. Các phân đoạn khác nhau của trò chơi sẽ bị truy đuổi bởi các thành viên khác nhau của gia đình Baker, nếu tham gia chiến đấu thì chỉ có thể làm chúng tạm thời mất khả năng chiến đấu. Tuy nhiên, những cuộc chạm trán này có thể tránh được bằng cách lén lút, hoặc bỏ chạy.[5][6]

Không giống như Resident Evil 5 và Resident Evil 6, lối chơi nhấn mạnh vào kinh dị và khám phá hơn là hành động.[3][7] Kho đồ của người chơi sẽ có sức chứa ban đầu là 12 ô, vật phẩm có thể xoay hoặc di chuyển để sắp xếp kho đồ và kho đồ cũng có thể được mở rộng thêm nhiều lần trong suốt trò chơi. Một vật phẩm có thể chiếm tối đa hai ô và bốn vật phẩm có thể được gán cho D-pad để dùng nhanh. Các hộp vật phẩm được tìm thấy trong phòng lưu có thể được sử dụng để quản lý và lưu trữ các vật phẩm và có thể được lấy từ các hộp vật phẩm khác nhau để sử dụng sau này.[5][8] Các vật phẩm trong kho đồ có thể được sử dụng, kiểm tra hoặc kết hợp với các vật phẩm khác để tăng tính hữu dụng của chúng.[9] Nhiều câu đố của trò chơi yêu cầu các vật phẩm phải được kiểm tra trong những điều kiện nhất định để tiết lộ bí mật.[10] Máy ghi băng có thể được sử dụng để lưu tiến trình của trò chơi theo cách thủ công, tùy thuộc vào mức độ khó nhất định, có thể yêu cầu sử dụng băng cát-xét.[5][11] Các băng video nằm rải rác để Ethan tìm, đặt người chơi vào góc nhìn của một nhân vật khác, thường tiết lộ thông tin cốt truyện hoặc manh mối cần thiết để giải một câu đố.[5][12] Phiên bản PlayStation 4 có thể chơi được trong thực tế ảo bằng tai nghe PlayStation VR.[13]